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“组合拳”助力天然产物daphenylline高效合成丨《美国化学会志》刊发西湖大学陆海华团队最新研究成果
学术研究
陆海华实验室 2022年03月31日
媒体联系 张弛邮箱: zhangchi@westlake.edu.cn
电话: +86-(0)571-86886861
公共事务部


近日,西湖大学理学院陆海华团队《美国化学会志》发表了题为“Concise Enantioselective Total Synthesis of Daphenylline Enabled by an Intramolecular Oxidative Dearomatization”的研究论文。他们通过发展新型分子内氧化去芳构化反应,并结合远程羧酸导向的Mukaiyama-Michael加成及串联还原胺化-胺解反应等多种方法,实现了复杂天然产物虎皮楠生物碱Daphenylline截至目前最为简洁、高效的不对称合成。西湖大学陆海华研究员为该工作的通讯作者,浙江大学-西湖大学联合培养博士研究生曹梦月和马斌杰博士为该论文的共同第一作者。

图片来源:J. Am. Chem. Soc.


虎皮楠属植物是一种常绿灌木,在我国有着广泛分布,具有观赏价值,在我国传统中医药中有着一定的药用价值。从该属植物中分离得到的一大类三萜生物碱(大多含有含氮笼状结构),统称为虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloids,图1)。这类生物碱,常具有抗肿瘤、抗氧化、促使神经增长因子增加、抗HIV等多样生物活性。早在1909年,Yagi等从日本的交让木中分离得到第一个该类生物碱成分,命名为daphnimacrine。迄今为止,已有大约320种虎皮楠生物碱被分离报导。然而,活性成分的作用机制仍然有待进一步研究阐明。因此,由于其高度复杂、新颖的骨架特征和极性多样的生物活性,虎皮楠生物碱吸引了国内外二十多个研究小组对其进行全合成研究。

1.典型虎皮楠类天然生物碱

其中,daphenylline3)是由中国科学院昆明植物研究所郝小江团队从我国长序虎皮楠(Daphniphyllum longeracemosum)中分离得到。它是虎皮楠生物碱家族中第一个具有独特1,2,3,4-四取代苯环结构的成员,但天然分离收率低,仅为0.000073%。在结构上,daphenylline3)还具有氮杂[3.3.1]桥环及6-5-7-5并环体系。如何构建其独特骨架,成为了该天然生物碱合成的重点和难点,并吸引了国内外众多有机合成化学家,包括我国著名合成化学家厍学功教授(兰州大学)、李昂研究员(中国科学院上海有机化学研究所)、翟宏斌教授(北京大学深圳研究生院)、邱发洋研究员(中国科学院广州生物医药与健康研究院)等。2013年,李昂研究员团队利用新颖的光诱导烯烃异构化/6π电环化/芳构化串联反应,首次出色实现了daphenylline的全合成。随后,又有5例全合成研究相继被报道。与之前合成不同的是,陆海华团队通过研究萘酚衍生物13的分子内去芳构化反应来构建关键七元碳环及含季碳连续手性中心,而后结合远程羧酸导向的Mukaiyama-Michael加成反应(MMR)及串联还原胺化/氨解,简洁、高效完成daphenylline3)的不对称合成(图2)。

2.陆海华团队的合成策略

首先,他们从可大规模制备的萘茚酮15出发,经过两步简单转化高效得到二烯化合物14。尽管此类环外烯烃的不对称氢化被报道具有一定的挑战性,他们经过配体筛选和相应其他条的优化发现,在以Rh(NBD)2BF4/Tol-BINAP作催化剂和三氟乙醇为溶剂时,可以实现二烯烃14的高对映选择性氢化,构建关键起始碳手性中心,得到中间体1690% ee)。该中间体经三溴化硼脱甲基,即可得到所设计的氧化去芳香化关环前体萘酚酯13。通过对其氧化去芳构化环化研究发现,该化合物只有在碘作为氧化剂时,才能以较高收率构建关键七元环及包含季碳的连续碳手性中心,得到目标产物12。接着,他们利用远程羧酸导向的Mukaiyama-Michael反应(MMR),实现了C2位置手性中心的高非对映选择性构建(dr = 13:1);后经脱水,以两步67%的收率得到内酯化合物20。最后,他们利用Fukuyama还原法得到关键三羰基化合物21其经串联还原胺化/氨解反应,完成了含氮并环及笼状结构的构建,从而最终实现了daphenylline的高效合成。

3.(-)-daphenylline的合成

综上所述,陆海华团队从易得的萘茚酮出发,通过新型分子内氧化去芳构化反应,并结合远程羧酸导向的Mukaiyama-Michael加成及串联还原胺化-胺解反应等,实现了复杂天然产物daphenylline的简洁、高效不对称合成。

该工作得到了国家自然科学基金面上项目、国家海外高层次人才(青年项目)、浙江省自然科学基金重点项目、中国博士后科学基金以及西湖大学等的大力支持。


论文原文链接:

http://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c01674


天然产物合成团队简介

西湖大学陆海华天然产物合成团队的主要研究兴趣包括:1)以天然产物为先导,发展高效、不对称多样性导向合成,继而进行天然产物类药物的创制研究;2)通过方法和策略创新,实现复杂天然产物高效合成。诚挚邀请海内外优秀青年人才加盟团队,共同探索合成未来!

课题组主页:


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